Сталкивающиеся рибосомы запускают деградацию мРНК, помеченных m6A, в нормальных клеточных условиях. Когда клетка испытывает стресс, доступно меньше рибосом, и мРНК m6A транслируются. Изображение любезно предоставлено доктором Сино Мураками.
Согласно исследованию, проведенному учеными Weill Cornell Medicine, крошечная химическая модификация, обычно встречающаяся в мессенджерных РНК, играет удивительно большую роль в том, как клетки реагируют на стресс. Это открытие проясняет важный аспект клеточной биологии и может иметь клиническое значение, поскольку модификация матричной РНК, известная как m6A, является мишенью для нового класса методов лечения рака.
Матричная РНК (мРНК) — молекула, которая несет генетические инструкции по созданию белков, — часто помечена m6A, химической модификацией, которая действует как «метка утилизации». Матричные РНК, отвечающие за выживание клеток и другие реакции на стресс, часто содержат гораздо больше M6A, чем обычные матричные РНК. В нормальных условиях эта метка помогает расщеплять эти мессенджерные РНК, поддерживая уровень белков, отвечающих за стресс, на низком уровне.
В исследовании раскрыли удивительные подробности того, как все это работает. Они обнаружили, что m6A запускает утилизацию мРНК, в то время как мРНК считывается рибосомой, клеточной машиной, которая преобразует инструкции, содержащиеся в мРНК, в специфические белки. Они обнаружили, что рибосома делает больше, чем просто считывает мРНК – она ищет м6А в молекуле и гарантирует, что мРНК с такой модификацией будут направлены на разрушение. Затем ученые обнаружили, что этот процесс утилизации приостанавливается, когда клетка испытывает стресс, что позволяет РНК—мессенджерам, отвечающим за реакцию на стресс, накапливаться и вырабатывать белки, которые помогают клетке восстанавливаться.
“Эти результаты отвечают на фундаментальные вопросы о m6A таким образом, что изменят наши представления о его роли в реакции клеток на стресс и раковых заболеваниях”, — сказал старший автор исследования доктор Сэми Джеффри, профессор кафедры фармакологии Гринберг-Старр и сотрудник онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Нью-Йорке. Медицина Вейля и Корнелла.
О том, что матричные РНК часто содержат m6A, было известно с 1970-х годов, но внимание к этой модификации стало привлекаться только в последние несколько лет, и многие важные вопросы остаются нерешенными.
“Мы знали, что присутствие m6A на информационной РНК может вызывать ее деградацию, но мы не знали, что мощный эффект деградации мРНК m6A включается и выключается для контроля физиологии клетки”, — сказал первый автор исследования доктор Сино Мураками, преподаватель фармакологии в Weill Cornell Medicine.
Исследователи изначально подозревали, что какой-то клеточный механизм должен отключать эффект деградации m6A во время клеточного стресса. Чтобы найти способ отключить этот механизм, исследователи изучили обширную общедоступную базу данных, в которой задокументировано, как изменяются уровни мРНК в клетках после того, как они подвергаются воздействию множества различных химических веществ и обработок. Они обнаружили, что клетки, подвергшиеся воздействию соединений, ингибирующих рибосомы, имели необычно высокие уровни м6А-содержащих матричных РНК, которые в норме находятся на низком уровне. Это указывает на то, что рибосома участвует в процессе деградации мРНК с помощью м6А.
Осознание этого привело их к неожиданному открытию: они обнаружили, что рибосома, по сути, останавливается, когда встречает m6A на информационной РНК. В нормальных клеточных условиях другая рибосома может появиться на той же РНК до того, как первая пройдет мимо m6A, в результате чего две рибосомы столкнутся. Эти “несчастные случаи” на самом деле являются значимыми событиями, привлекающими белки, считывающие м6А, которые инициируют утилизацию РНК. Таким образом, белки, реагирующие на стресс, кодируемые м6А-модифицированными МРНК, в основном не вырабатываются в нормальных, нестрессовых условиях.
С другой стороны, в периоды клеточного стресса, когда активность рибосом обычно снижается, количество рибосом, которые могут взаимодействовать, уменьшается. Таким образом, мРНК, содержащие м6А, накапливаются и могут быть преобразованы в белки, реагирующие на стресс.
“Путь m6A обычно помогает подавлять стрессовые реакции в клетках, но мы знали, что должен быть переключатель, который отключает его во время клеточного стресса, и оказалось, что рибосома является критическим элементом этого переключателя”, — сказал доктор Джеффри.
Полученные результаты могут иметь значение для лечения рака. В настоящее время проводятся клинические испытания новой области анти-m6A-терапии, которая работает путем ингибирования METTL3, фермента, катализирующего образование m6A на мРНК. Это исследование повышает вероятность того, что эти препараты действуют, стимулируя экспрессию белков, реагирующих на стресс, которые, как известно, блокируют рост некоторых раковых клеток.
“Наше новое открытие предлагает стратегии прогнозирования типов рака, которые будут реагировать на ингибиторы METTL3, что может помочь нам определить пациентов, которые лучше всего будут реагировать на эту терапию”, — сказал доктор Джеффри.
Источник: Weill Cornell Medicine
