Исследователи обнаружили генетические узлы, в которых участки ДНК объединены в трехмерном пространстве внутри раковых клеток головного мозга, называемых глиобластомами. Это дает ключ к пониманию того, как система регуляции рака позволяет генам рака взаимодействовать и работать вместе. Фото: Лаборатория Апостолу
То, как ДНК сворачивается внутри ядер клеток головного мозга, может стать ключом к пониманию разрушительной формы рака головного мозга, называемой глиобластомой, предполагает новое доклиническое исследование, проведенное медицинскими исследователями Weill Cornell Medicine.
“Глиобластома — одна из самых агрессивных и неизлечимых опухолей. Хотя мы много знаем о мутациях и генах, которые характеризуют это заболевание, у нас до сих пор нет эффективных способов остановить его”, — сказала доктор Эффи Апостолу, доцент кафедры молекулярной биологии в медицинском университете Вейл Корнелл, которая руководила исследованием. “Теперь мы по-новому взглянули на проблему. Возможно, у нас появится шанс выяснить логику регулирования этого вида рака и определить потенциальные центры контроля, на которые мы сможем воздействовать для его устранения”.
Новая точка зрения предполагает базовую дихотомию: длина человеческого генома составляет около шести футов, когда ДНК растягивается от края до края, но она должна помещаться в ядре клетки, которое в 80 раз меньше песчинки. Чтобы это произошло, ДНК многократно сворачивается, объединяя участки линейной молекулы, расположенные далеко друг от друга. “Исследуя организацию ДНК в трехмерном пространстве, мы обнаружили узлы, в которых множество генетических областей, которые выглядят так, будто они должны быть разъединены, на самом деле способны взаимодействовать и работать вместе”, — сказал доктор Апостолу.
У здорового человека эти центры координируют нормальные физиологические процессы, такие как эмбриональное развитие. Но когда исследователи проанализировали клетки глиобластомы, взятые у разных пациентов, они обнаружили, что гены, вызывающие рак, группируются вместе и координируются с другими генами, которые, как было известно, не участвуют в развитии глиобластомы.
“Это исследование показывает, что трехмерная организация ДНК внутри опухолевых клеток играет важную роль в развитии рака мозга — иногда даже большую, чем сами мутации”, — сказал доктор Говард Файн, профессор неврологии Луиса и Гертруды Фейл в медицинском центре Weill Cornell Medicine и директор Центра опухолей головного мозга в Нью-Йорке.-Пресвитерианский/Корнелльский медицинский центр имени Вейля, который был одним из руководителей исследования.
У здоровых людей участки ДНК, вовлеченные в центры глиобластомы, обычно находятся в спокойном состоянии, что означает, что клетка не использует близлежащие гены для выработки белков, влияющих на ее функционирование. Исследователям было интересно, что произойдет с клетками глиобластомы, если они заставят замолчать центр, предположительно связанный с раком. С согласия пациентов, проходящих лечение в Пресвитерианском медицинском центре Нью-Йорка/Вейл Корнелл, они взяли клетки из образцов опухоли для исследования.
Когда они использовали инструмент для редактирования генов под названием CRISPR interference, чтобы отключить центр в клетках глиобластомы, растущих в чашках Петри, это вызвало эффект домино. Активность многих генов, связанных с концентраторами, снизилась, многие раковые гены были нарушены, и раковые клетки снизили свою способность образовывать опухолевидные сферы. “Мы смогли изменить онкогенную программу клеток глиобластомы и их способность организовываться и образовывать нечто похожее на раковую опухоль”, — сказал доктор Апостолу.
Речь идет не только о раке мозга
Результаты, полученные при глиобластоме, побудили исследователей изучить ранее опубликованные анализы 16 различных типов рака. Они обнаружили, что эти гиперсвязанные трехмерные узлы, по-видимому, характерны для большинства видов рака, включая меланому, рак легких, предстательной железы, рак матки и другие. Хотя каждый вид рака имеет уникальный набор связанных между собой узлов, они также обнаружили, что узлы являются общими для нескольких типов рака.
Команда обнаружила, что большинство трехмерных узлов не вызваны очевидными генетическими мутациями, такими как разрыв, амплификация или перестройка ДНК. Вместо этого они часто образуются из—за эпигенетических изменений — изменений в том, как ДНК упакована и как гены контролируются в клетке. Например, белковый механизм, который связывается с определенными последовательностями ДНК и влияет на включение или выключение гена, влияет на формирование трехмерных узлов.
“Определив ключевые узлы управления в этой трехмерной структуре, мы обнаружили новые потенциальные цели для будущих методов лечения”, — сказал доктор Файн, который также является заместителем директора по трансляционным исследованиям в онкологическом центре Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine. “Далее мы изучим, как формируются эти центры и можем ли мы безопасно разрушить их, чтобы замедлить или остановить рост опухоли. Наши исследования показывают, что воздействие на эпигенетическую и пространственную организацию генома может дополнить традиционную молекулярную терапию”.
Источник: Weill Cornell Medicine
