На снимке изображены кишечные микробы, вырабатывающие вторичные желчные кислоты для поддержания иммунной защиты организма от рака. Полученные из микробиоты желчные кислоты (показаны светло-зеленым) блокируют связывание андрогенных рецепторов (изображены в виде двери) с андрогенами (выделены светло-синим), повышая способность CD8+ Т-клеток бороться с раковыми клетками.
Согласно доклиническому исследованию, проведенному медицинскими исследователями Weill Cornell, бактерии, естественным образом присутствующие в кишечнике человека, известные как кишечная микробиота, могут превращать желчные кислоты, производимые холестерином, в мощные метаболиты, которые укрепляют противораковый иммунитет, блокируя передачу сигналов андрогенов.
“Я был очень удивлен нашими находками. Насколько я знаю, никто ранее не открывал молекулы, подобные этим желчным кислотам, которые могут взаимодействовать с рецепторами андрогенов таким образом”, — сказал соавтор исследования доктор Чун-Чжун Го, доцент кафедры иммунологии в области медицины в отделении гастроэнтерологии и гепатологии и научный сотрудник Jill Roberts.
Первичные желчные кислоты вырабатываются печенью и попадают в кишечник, где различные группы бактерий работают сообща, изменяя свою химическую структуру. Исследователи подозревали, что эти модификации кишечной микрофлоры могут влиять на функционирование желчных кислот и их взаимодействие с сигнальными путями человека. Чтобы проверить эту идею, исследователи решили в полной мере изучить бактериальные модификации желчных кислот и понять, как эти изменения влияют на их биологическую роль.
Оказывается, кишечные бактерии обладают замечательным потенциалом для преобразования желчных кислот. “Мы обнаружили более пятидесяти различных молекул желчных кислот, модифицированных микробиотой, многие из которых никогда ранее не были идентифицированы”, — сказал доктор Го, который также является научным сотрудником семьи Халворсен в области метаболического здоровья в Weill Cornell Medicine.
Эти недавно обнаруженные структуры могут открыть путь к новым биологическим открытиям, особенно в том, как они взаимодействуют с рецепторами человека, воспринимающими желчные кислоты. Учитывая, что желчные кислоты имеют ту же стероидную основу, что и половые гормоны, такие как тестостерон и эстроген, структурное сходство поставило перед исследователями интригующий вопрос: могут ли эти микробиологически модифицированные желчные кислоты также взаимодействовать с рецепторами половых гормонов в организме? “В то время это казалось дикой идеей”, — сказал доктор Го.
Удивительно, но ответ оказался положительным. Когда исследователи протестировали 56 обнаруженных ими измененных желчных кислот, они обнаружили, что одна из них противодействует рецептору андрогена — молекуле, которая взаимодействует с половыми гормонами, регулируя многие аспекты развития человека. Когда они протестировали еще 44 модифицированные микробиотой желчные кислоты, которые были охарактеризованы ранее, команда обнаружила еще три, которые действуют аналогичным образом. Это неожиданное открытие поставило перед командой новые волнующие вопросы: на какие конкретные клетки воздействовали измененные желчные кислоты и на какие биологические функции могли влиять эти модифицированные молекулы.
Помимо своей роли в развитии, рецептор андрогена также содержится в некоторых иммунных клетках, включая CD8-Т-клетки. Предыдущие исследования показали, что блокирование этого рецептора может повысить способность этих иммунных клеток бороться с опухолями. Исследователи задались вопросом, могут ли желчные кислоты воспроизвести этот эффект, связываясь с рецепторами андрогенов и инактивируя их. Чтобы проверить эту идею, они лечили мышей с раком мочевого пузыря, используя эти соединения, и наблюдали мощный противоопухолевый эффект. Дальнейший анализ показал, что модифицированные желчные кислоты специфически повышают активность Т—клеток — иммунных клеток, наиболее приспособленных для борьбы с раком.
Результаты показывают, что эти измененные желчные кислоты помогают уменьшать опухоли, повышая способность Т-клеток выживать внутри опухоли и уничтожать раковые клетки.
Это исследование подчеркивает глубокое и развивающееся партнерство между человеком-хозяином и его кишечной микробиотой, подчеркивая важность учета микробной активности при разработке будущих методов лечения рака. Это также демонстрирует силу междисциплинарного сотрудничества в продвижении науки о микробиоме к более глубокому молекулярному пониманию взаимодействий между хозяином и микробами.
Это открытие открывает новые захватывающие возможности для усиления иммунного ответа, направленного на уничтожение опухолей. Исследователи предположили, что потенциальные подходы включают введение целевых кишечных микробов больным раком перед началом терапии или прямое введение противораковых желчных кислот в качестве части лечения. Хотя эти соединения еще предстоит протестировать на людях, команда ученых с оптимизмом смотрит на то, что желчные кислоты со временем могут стать ключевым компонентом эффективной терапии рака, особенно в сочетании с существующими методами лечения для более эффективного воздействия.
Однако остаются важные вопросы. Например, как диета, которая, как известно, влияет на состав микробиоты, может повлиять на выработку этих желчных кислот? И помимо их противораковых свойств, какие физиологические эффекты могут оказывать эти желчные кислоты, блокирующие рецепторы андрогенов, на здоровых людей? В настоящее время команда сосредоточена на точном контроле синтеза и высвобождения этих полезных молекул, используя передовые методы генной инженерии кишечных комменсальных бактерий, чтобы понять более широкое физиологическое воздействие на организм хозяина, вызванное этими желчными кислотами, производимыми микробиотой, которые блокируют андрогены.
Многие врачи и ученые Weill Cornell Medicine поддерживают отношения и сотрудничают с внешними организациями для содействия научным инновациям и предоставления экспертных рекомендаций.
Источник: Weill Cornell Medicine
