Ионный канал BK, изображенный выше, образует небольшой проход в клеточной мембране (темно-серый), который позволяет ионам калия (фиолетовый) проникать в клетку и выходить из нее. Этот канал может останавливать поток ионов, используя механизм, называемый шарикоцепочечной инактивацией: с конца гибкой белковой субъединицы (желтого цвета) свисает шарообразная пробка, блокирующая канал. Автор: Элизабет Ким
По словам исследователей из Weill Cornell Medicine, новое исследование раскрывает точную картину того, как ионный канал, обнаруженный в большинстве клеток млекопитающих, регулирует свою собственную функцию с помощью механизма закупорки каналов “шариком и цепочкой”. Полученные результаты расширяют понимание биологии ионных каналов и могут привести к созданию новых лекарств, нацеленных на эти каналы, для лечения таких расстройств, как эпилепсия и гипертония.
Ионные каналы — это белковые структуры, встроенные в клеточные мембраны, которые позволяют заряженным молекулам проникать в клетку или выходить из нее. Они поддерживают важные биологические функции, включая передачу сигналов или коммуникацию между клетками мозга. Исследование, опубликованное 19 февраля в журнале Nature Communications, было сосредоточено на BK-канале млекопитающих (“большом калиевом канале”), который облегчает вывод ионов калия из клеток.
Используя передовые методы структурной визуализации и компьютерного моделирования, исследователи подтвердили, что BK-каналы могут останавливать поток ионов с помощью давно разработанной структуры в виде шарика и цепочки, которая закупоривает канал.
Эти результаты дают представление о фундаментальном механизме в биологии и указывают путь к более совершенным методам модулирования активности ионных каналов для лечения заболеваний человека.
ВК-каналы помогают регулировать возбудимость клеток мозга и мышц, контролируют кровоток по кровеносным сосудам, обрабатывают слуховые сигналы и выполняют множество других функций по всему организму. Соответственно, генетические и другие дисфункции ВК-каналов были связаны с различными расстройствами, от эпилепсии и двигательных расстройств до гипертонии и синдромов потери слуха. Однако сложность и хрупкость ВК-каналов затрудняют их изучение.
Ионы кальция могут активировать BK-канал, открывая его центральный проход или “пору”, что позволяет массированному выходу ионов калия из клетки. Исследования давно предполагали, но так и не доказали с помощью прямой визуализации, что канал BK может останавливать поток крови через открытые поры, активируемые кальцием, с помощью шарообразной заглушки, которая свисает с конца гибкой белковой субъединицы.
В широко цитируемом исследовании, проведенном в 2020 году, доктор Нимигин и его коллеги выявили эту шарообразную структуру в более простом калиевом канале, называемом MthK, эволюционно отдаленном родственнике BK-каналов, обнаруженных в бактериальных организмах. В новом исследовании она и ее команда успешно идентифицировали эту структуру в Slo1, более сложном BK-канале млекопитающих.
Для получения изображений использовалась низкотемпературная электронная микроскопия (крио-ЭМ), которая требовала поиска способов стабилизации рыхлых и гибких структур каналов. Доктор Нимигин и ее лаборатория сотрудничали с доктором Алессио Аккарди, профессором физиологии и биофизики в Медицинском институте Вейля Корнелла, который использовал методы компьютерного моделирования, чтобы выявить неуловимые структурные детали о том, как белковая пробка закупоривает поры.
“Мы не смогли получить четкую крио-ЭМ картину этой структуры, связывающей поры, потому что она связывается в самых разных конформациях”, — сказал доктор Нимигин. “В конечном счете, с помощью моделирования мы обнаружили, что первые три аминокислоты пробки очень важны для связывания, а остальные определяют длину гибкой цепи”.
Источник: Weill Cornell Medicine
