За последние годы в лечении ревматоидного артрита (РА) был достигнут значительный прогресс. Во многих случаях целый ряд лекарств теперь может успешно подавлять воспалительные клетки, которые, проникая в ткани вокруг суставов, вызывают отек и боль.
Однако по какой-то причине около 20% пациентов с болезненными, заметно опухшими суставами неизменно не получают облегчения от многократного приема даже самых сильных из этих противовоспалительных препаратов.
Хирургические вмешательства, направленные на удаление воспаленных тканей, показали, почему: “В некоторых случаях суставы на самом деле не воспалены”, — говорит старший автор исследования доктор Дана Оранж, доцент кафедры клинических исследований в Лаборатории молекулярной нейроонкологии Рокфеллера. “У этих пациентов, если надавить на сустав, он становится мягким и плотным на ощупь, но это не вызвано проникновением иммунных клеток. У них наблюдается чрезмерный рост тканей, но без воспаления. Так почему же они испытывают боль?”
В новой статье, опубликованной 10 апреля в журнале Science Translational Advances, она и ее коллеги предлагают объяснение. У этих пациентов есть набор из 815 генов, которые активируют аномальный рост сенсорных нейронов в тканях, защищающих пораженные суставы.
“Эти 815 генов перестраивают работу сенсорных нервов, что объясняет, почему противовоспалительные препараты не помогают облегчить боль у этих пациентов”, — сказал доктор Оранж. Полученные результаты могут привести к разработке новых методов лечения этих аномалий.
Загадочное несоответствие.
Ревматоидный артрит — сложное хроническое заболевание. Его симптомы — скованность, болезненность, припухлость, ограничение движений и боль — постепенно проявляются в кистях, запястьях, стопах и других суставах. Это происходит симметрично (например, не только в одной руке, но и в обеих) и спорадически, с нерегулярными вспышками. Также распространены крайняя усталость и депрессия.
В большинстве случаев РА вызывается продуктами жизнедеятельности иммунных клеток, такими как цитокины, брадикинины или простаноиды, которые проникают в синовиальную оболочку — мягкую ткань, выстилающую суставы, — где они связываются с болевыми рецепторами, чувствительными к повреждениям. Препараты, воздействующие на иммунные медиаторы, сделали РА гораздо более переносимым заболеванием для большинства людей, но те, кто страдает от несоответствия между воспалением и болью, не получили никакой пользы.
Врачи часто назначают таким пациентам один противовоспалительный препарат за другим, в конечном счете безуспешно пытаясь облегчить их состояние. В результате “мы назначаем некоторым пациентам множество лекарств, которые вызывают подавление иммунитета, но при этом имеют мало шансов на улучшение их симптомов», — сказал доктор Оранж.
Она и ее коллеги искали ответы в генах, экспрессированных в образцах тканей суставов этих пациентов.
Генетические виновники.
Исследователи изучили образцы тканей и самоотчеты о боли, полученные от 39 пациентов с РА, у которых наблюдалась боль, но незначительное воспаление. Они также разработали метод машинного обучения, который позволил идентифицировать модуль экспрессии генов на основе графиков (GbGMI).
GbGMI тестирует все возможные комбинации генов в наборе данных, чтобы определить оптимальное количество генов, которые в совокупности ассоциируются с целевым клиническим признаком — в данном случае с болью.
Используя секвенирование РНК, исследователи обнаружили, что из 15 000 генов, экспрессируемых в образцах тканей, около 2200 имели повышенную экспрессию у 39 пациентов. Используя GbGMI, они идентифицировали 815 генов, которые в совокупности связаны с жалобами пациентов на боль.
“Это сложная проблема, поскольку у нас есть большое количество генов, но ограниченное число пациентов”, — сказал соавтор исследования доктор Фей Ванг, профессор наук о здоровье населения и директор-основатель Института искусственного интеллекта для цифрового здравоохранения в Weill Cornell Medicine. “Основанный на графиках подход, который мы использовали, эффективно исследовал коллективные связи между набором генов и болью, о которой сообщал пациент в этом случае”.
Анализ секвенирования отдельных клеток показал, что из четырех типов фибробластов в синовиальной ткани CD55+ фибробласты демонстрируют самую высокую экспрессию генов, связанных с болью. Расположенные во внешней оболочке синовиальной оболочки, клетки CD55+ выделяют синовиальную жидкость, обеспечивающую движение суставов без трения. Они также экспрессируют ген NTN4, который кодирует белок под названием Нетрин-4. Белки семейства netrin направляют рост аксонов и способствуют образованию новых сосудов.
Неожиданные пути обезболивания
Оказалось, что эти гены были обогащены путями, которые, как обнаружили исследователи, важны для роста аксонов нейронов. Сенсорные нейроны, отвечающие за восприятие, получают и передают информацию в центральную нервную систему. Аксоны — это отростки, которые отходят от них в ткани.
“Это привело нас к предположению, что, возможно, фибробласты вырабатывают вещества, которые изменяют рост чувствительных нервов”, — сказала она.
Но какую роль белок играет в ощущении боли?
Чтобы выяснить это, они вырастили нейроны in vitro, а затем обработали их нетрином-4, который вызвал рост и разветвление болевых рецепторов CGRP+ (связанных с генами пептидов). «Впервые было показано, что Нетрин-4 изменяет рост нейронов, чувствительных к боли», — отметил доктор Оранж.
Визуализация синовиальной ткани при РА также выявила избыток кровеносных сосудов, которые питают и лелеют новые клетки. Эти сосуды были покрыты чувствительными нервными волокнами CGRP+ и росли в направлении выстилающих их фибробластов в местах чрезмерного роста ткани или гиперплазии. Этот процесс, вероятно, приводит к образованию мягкой припухлости, которую многие ревматологи и хирурги ошибочно принимают за воспаление.
Лучшие лекарства.
В будущем исследователи планируют изучить другие продукты, которые могут вырабатываться фибробластами и влиять на рост нейронов, чувствительных к боли. Они также изучат другие типы чувствительных нервов, которые могут быть затронуты.
“Мы изучали один тип, но их около дюжины. Мы не знаем, все ли нервы поражены одинаково. И мы не хотим блокировать все ощущения. Сенсорные нервы важны для того, чтобы знать, например, что вам следует избегать определенных движений и положения вашего сустава в пространстве”, — сказал доктор Оранж.
“Мы хотим детализировать эти детали, чтобы, как мы надеемся, предложить другие методы лечения для пациентов, у которых нет сильного воспаления. Прямо сейчас они принимают лекарства, которые могут стоить 70 000 долларов в год, но не имеют шансов на эффективность. Мы должны лучше работать над тем, чтобы доставить нужное лекарство нужному пациенту”.
Первоначально эта статья появилась на веб-сайте Рокфеллеровского университета.
Многие врачи и ученые Weill Cornell Medicine поддерживают отношения и сотрудничают с внешними организациями для содействия научным инновациям и предоставления экспертных рекомендаций. Учреждение публикует эти данные для обеспечения прозрачности. Для получения этой информации, пожалуйста, ознакомьтесь с профилем доктора Фей Ванга.
Источник: Доктор Фей Ван, специалист в области здравоохранения, исследования, Новости WCM
