Согласно исследованию, проведенному учеными из медицинского центра Weill Cornell Medicine и Линчепингского университета в Швеции, общий анестетик Пропофол может стать ключом к разработке новых стратегий лечения эпилепсии и других неврологических расстройств.
В своем исследовании, опубликованном 31 июля в журнале Nature, исследователи с высоким разрешением определили структурные детали того, как Пропофол ингибирует активность HCN1, белка ионных каналов, обнаруженного во многих типах нейронов. Разработчики лекарств считают ингибирование HCN1 многообещающей стратегией лечения неврологических расстройств, включая эпилепсию и хроническую боль. К своему удивлению, исследователи также обнаружили, что, когда HCN1 содержит одну из двух мутаций, связанных с эпилепсией, пропофол связывается с ним таким образом, что восстанавливает его функциональность.
“Возможно, мы сможем использовать уникальный способ связывания Пропофола с HCN1 для лечения этих эпилепсий с лекарственной устойчивостью и других расстройств, связанных с HCN1, либо путем прямого использования Пропофола, либо путем разработки новых, более селективных препаратов, обладающих таким же механизмом действия”, — сказал соавтор исследования доктор Дж. Крина Нимиджан, профессор физиологии и биофизики в области анестезиологии в медицинском центре Weill Cornell Medicine.
Другим соавтором исследования был доктор Питер Ларссон, профессор кафедры биомедицинских и клинических наук Линчепингского университета.
Первым автором исследования была доктор Элизабет Ким, научный сотрудник лаборатории Nimigean. Доктор Сяоань Ву, научный сотрудник лаборатории Ларссона, был соавтором первого исследования. Лаборатории доктора Алессио Аккарди и доктора Питера Гольдштейна из Weill Cornell Medicine также внесли свой вклад в эту работу.
Ионные каналы HCN у человека бывают четырех основных форм, от HCN1 до HCN4, и обнаруживаются, в частности, в клетках сердца и нервной системы. Они работают как переключатели, регулирующие электрическое напряжение на клеточной мембране, и открываются, пропуская внутрь поток положительно заряженных ионов калия и натрия, таким образом “деполяризуя” клетку, когда напряжение достигает определенного порога. Эта функция лежит в основе большей части ритмической активности клеток головного мозга и сердечной мышцы, поэтому каналы HCN также называют кардиостимуляторными каналами.
В ходе исследования ученые использовали криоэлектронную микроскопию и другие методы, чтобы определить на уровне, близком к атомарному, как Пропофол снижает активность HCN1 — что он делает с избирательностью в отношении HCN1 по сравнению с другими HCN. Они обнаружили, что препарат ингибирует HCN1, связываясь в канавке между двумя элементами структуры центральной поры канального белка, что затрудняет открытие поры.
Изучая действие Пропофола на HCN1, исследователи изучили, как препарат влияет на различные известные мутации канала, включая мутации, которые оставляют его чрезмерно открытым и связаны с трудноизлечимыми эпилептическими синдромами, такими как ранняя детская эпилептическая энцефалопатия (EIEE). Исследователи были удивлены, обнаружив, что при двух различных мутациях HCN1, вызывающих EIEE, пропофол восстанавливает нормальную или почти нормальную функцию мутантных каналов.
На основе своих экспериментов исследователи разработали модель, в которой мутации разъединяют механизмы определения напряжения HCN1 и механизмы формирования пор, в то время как пропофол эффективно восстанавливает их, позволяя мембранному напряжению снова управлять потоком ионов.
Результаты предполагают, по крайней мере, две возможности для применения в терапии. Один из них заключается в простом использовании Пропофола, существующего одобренного препарата, для лечения эпилепсии с мутацией HCN1 и, возможно, других расстройств, связанных с HCN1. Пропофол является мощным анестетиком, который требует тщательного наблюдения со стороны анестезиологов, но он может восстанавливать функцию HCN1 в дозах, которые ниже тех, которые используются для общей анестезии.
Другая возможность, по словам исследователей, заключается в использовании новых структурных данных о связывании пропофола для разработки модифицированных, неанестезирующих версий Пропофола или даже совершенно других соединений, которые связываются с HCN1 с аналогичным эффектом, но гораздо более избирательно — другими словами, без связывания с другими каналами, включая другие HCN, находящиеся в организме и тем самым потенциально вызывающие нежелательные побочные эффекты.
“Для этого нам потребуется лучшее понимание того, как Пропофол ингибирует HCN1 лучше, чем другие каналы HCN”, — сказал доктор Ким.
Представленная здесь работа была частично поддержана Национальным институтом общих медицинских наук и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта, входящими в состав Национальных институтов здравоохранения, посредством грантов GM124451, GM139164, GM128420, R42NS129370, NS137561 и GM145091. Дополнительная поддержка была оказана Фондом Хартвелла.
Источник: Анестезиолог, доктор Крина Нимиджан, Высшая школа медицинских наук, Научные исследования, Новости WCM
