В исследовании, проведенном учеными из Weill Cornell Medicine и Нью-Йоркского геномного центра, как никогда ранее было показано, как возникает и прогрессирует рак мочевого пузыря. Исследователи обнаружили, что противовирусные ферменты, которые изменяют ДНК нормальных и раковых клеток, являются ключевыми факторами раннего развития рака мочевого пузыря, и что стандартная химиотерапия также является мощным источником мутаций. Исследователи также обнаружили, что сверхактивные гены в аномальных кольцевых структурах ДНК в опухолевых клетках определяют устойчивость рака мочевого пузыря к терапии. Эти результаты дают новое представление о биологии рака мочевого пузыря и указывают на новые терапевтические стратегии для лечения этого трудноизлечимого вида рака.
Исследование, опубликованное 9 сентября в журнале Nature, было сосредоточено на основной форме рака мочевого пузыря — уротелиальной карциноме, которая возникает из клеток, выстилающих мочевой пузырь, мочеиспускательный канал и трубки, выводящие мочу из почек. Исследователи изучили злокачественные и предраковые уротелиальные клетки, взятые у одной и той же группы пациентов на разных стадиях заболевания. Они использовали полногеномное секвенирование и передовые вычислительные методы для картирования распространенных мутаций ДНК, сложных структурных вариантов и определения времени их возникновения.
“Наши результаты определяют новые фундаментальные механизмы, определяющие эволюцию рака мочевого пузыря, — механизмы, на которые мы теперь можем воздействовать с помощью методов лечения”, — сказал соавтор исследования доктор Бишой Фальтас, член семьи Геллерт, доктор медицинских наук, исследователь в области гематологии и медицинской онкологии Джона П. Леонарда и доцент кафедры медицины, клеточной биологии и биологии развития. в медицинском центре Weill Cornell Medicine и онкологом в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Weill Cornell Medical Center.
Доктор Николас Робин, директор отдела вычислительной биологии в Нью-Йоркском геномном центре, и доктор Оливье Элементо, директор Английского института точной медицины и профессор физиологии и биофизики в медицинском центре Weill Cornell Medicine, также руководили исследованием вместе с доктором Фальтасом. Соавторами исследования были Дуй Нгуен, техник из лаборатории Faltas (в настоящее время докторант Гарвардской медицинской школы); Уильям Хупер, ученый-биоинформатик из Нью-Йоркского геномного центра; и доктор Вайси Лю, преподаватель лаборатории Faltas.
В центре внимания оказываются основные терапевтические цели
В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется около 80 000 случаев рака мочевого пузыря. При раннем выявлении рак можно вылечить хирургическим путем, но около 30% случаев диагностируется на более поздних стадиях, когда успешное лечение гораздо сложнее.
Исследователи в ходе нового исследования обнаружили убедительные доказательства того, что ферменты APOBEC3 вызывают ранние мутации, которые могут способствовать развитию этого типа рака. Эти ферменты эволюционировали таким образом, чтобы выводить из строя заражающие ретровирусы путем редактирования их вирусной ДНК, хотя известно, что иногда они могут мутировать в ДНК самих клеток.
“Точная роль мутаций, индуцированных APOBEC3, в возникновении рака до сих пор не ясна”, — сказал доктор Фальтас, который также является главным научным сотрудником Английского института точной медицины и сотрудником онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine. “Но мы обнаружили, что эти мутации проявляются на ранних стадиях уротелиального рака и встречаются даже в предраковой уротелиальной ткани”. В своей лаборатории доктор Фальтас сосредоточен на изучении роли этих мутагенных ферментов в развитии рака.
Исследователи обнаружили, что цисплатин и другие химиотерапевтические препараты на основе платины вызывают дальнейшие заметные всплески мутаций, некоторые из которых, вероятно, позволяют уротелиальным раковым клеткам лучше выживать и распространяться, несмотря на лечение.
Третьим важным открытием стало то, что уротелиальные опухоли часто содержат сложные перестройки своей ДНК, которые приводят к образованию кольцевых сегментов ДНК. Эти “внехромосомные ДНК” (ECDNA) существуют отдельно от хромосом в клеточном ядре и иногда могут содержать сотни копий генов, вызывающих развитие рака. Исследователи обнаружили, что эти изменения в ecDNA сохраняются и становятся более сложными, включая новые сегменты ДНК после лечения, что позволяет предположить, что они вызывают устойчивость к терапии.
Это побудило команду экспериментально смоделировать версию ecDNA одного из этих генов, называемого CCND1, главного регулятора клеточного цикла в лабораторных условиях. Результаты этих экспериментов подтвердили, что CCND1 в этой внехромосомной конфигурации стимулирует устойчивость к лечению.
В целом, полученные результаты дают гораздо более четкое представление о факторах, которые вызывают рак уротелия.
“Традиционно при анализе геномов опухолей мы использовали методы, которые анализируют лишь крошечную часть их ДНК, но мы пришли к пониманию, что можно обнаружить гораздо больше, если упорядочить всю их ДНК и использовать интеллектуальные методы для оценки этих данных”, — сказал доктор Элементо. “Я думаю, что это сотрудничество подтверждает эту стратегию”.
Исследователи из Института Энгландера и Нью-Йоркского геномного центра планируют в будущем провести более масштабные совместные исследования, чтобы еще глубже изучить биологию уротелиального рака, например, провести полногеномное секвенирование ДНК, а также определить активность генов не только в массовых образцах опухоли, но и в отдельных опухолевых клетках.
“Объединение этих двух наборов информации на уровне отдельных клеток было бы чрезвычайно важным и интересным”, — сказал доктор Робин.
Исследователи также планируют изучить потенциальное клиническое применение этой работы. Исследователи надеются, что новый одобренный FDA препарат, нацеленный на продукт гена ERBB2 — рецепторный белок HER2, также обнаруженный в клетках опухоли молочной железы, — будет особенно хорошо работать у пациентов с уротелиальным раком с выраженными признаками ERBB2 ecDNAs. Они также работают над поиском способов блокировать образование и поддержание экДНК.
Многие врачи и ученые Weill Cornell Medicine поддерживают отношения и сотрудничают с внешними организациями для содействия научным инновациям и предоставления экспертных рекомендаций. Учреждение публикует эти данные для обеспечения прозрачности. Для получения дополнительной информации ознакомьтесь с личными данными доктора Бишоя Фальтаса и доктора Оливье Элементо.
Исследование, о котором рассказывается в этой статье, было частично поддержано Национальным институтом рака и Национальным центром развития трансляционной науки, входящими в состав Национальных институтов здравоохранения, посредством грантов под номерами R37CA279737, U01CA260369, UL1TR002384; и Министерством обороны Соединенных Штатов через грант под номером W81XWH.-17-1-0539 . Дополнительная поддержка была оказана Консорциумом Starr Cancer Consortium, Институтом Лео и Энн Альберт по лечению и исследованию рака мочевого пузыря, программой трансляционных исследований отделения патологии и лабораторной медицины медицинского центра Weill Cornell Medicine и инициативой Polyethnic-1000 Нью-Йоркского геномного центра.
Источник: Доктор Бишой Фальтас, доктор Оливье Элементо, Английский институт точной медицины, гематология/медицинская онкология, Исследовательский центр рака Сандры и Эдварда Мейер, Новости от WCM
