Согласно исследованию, проведенному учеными из Weill Cornell Medicine, Мемориального онкологического центра Слоана Кеттеринга и Корейского университета Енсей, специально упакованная ДНК, выделяемая опухолевыми клетками, может вызвать иммунный ответ, который подавляет метастатическое распространение опухоли в печень. Это открытие улучшает научное понимание прогрессирования рака и противоопухолевого иммунитета и может дать новые клинические инструменты для оценки и снижения риска метастазирования.
В исследовании, опубликованном 3 декабря в журнале Nature Cancer, исследователи изучили секрецию раковыми клетками коротких фрагментов ДНК, упакованных в крошечные капсулы, называемые внеклеточными везикулами (EVS). Все клетки используют ЭВ для секреции белков, ДНК и других молекул, а опухолевые клетки являются особенно активными секретаторами ЭВ. Биологические функции этих упакованных в EV молекул все еще изучаются, но в данном случае исследователи обнаружили, что при различных типах рака EV-ДНК, секретируемая опухолевыми клетками, действует как сигнал “опасности”, который активирует противоопухолевую реакцию в печени, снижая риск метастазирования в печень.
“Первоначально мы предположили, что увеличение количества опухолевой EV-ДНК будет означать худший прогноз, но мы были удивлены, обнаружив обратное”, — сказал соавтор исследования доктор Дэвид Лайден, профессор детской кардиологии Ставроса С. Ниархоса, профессор клеточной биологии и биологии развития и член ассоциации Сандры и Эдварда Мейеров. Онкологический центр медицинского центра Вейл-Корнелл.
Другими ведущими авторами исследования являются доктор Хан Санг Ким, доцент Медицинского колледжа Университета Йонсей и приглашенный доцент кафедры молекулярно-биологических исследований в педиатрии медицинского центра Weill Cornell Medicine, а также доктор Дж. Яэль Дэвид и Жаклин Бромберг из Мемориального онкологического центра Слоана Кеттеринга. Первым автором исследования является доктор Инбал Вортцель, научный сотрудник лаборатории Лайдена.
Доктор Лайден и его коллеги в ходе предыдущих исследований обнаружили, что опухолевые клетки выделяют фрагменты EV-ДНК из разных частей своего генома, включая фрагменты с мутациями, связанными с раком. В новом исследовании они более подробно рассмотрели EV-ДНК опухоли и в ходе ранних экспериментов обнаружили нечто неожиданное.
“Мы предполагали, что эта ДНК находится в виде ”голых» нитей внутри электромобилей, но мы были удивлены, обнаружив, что она находится в основном на поверхности электромобилей, обернутая вокруг поддерживающих белков, называемых гистонами, почти так же, как это было бы в хромосоме», — сказал доктор Вортцель.
С помощью лаборатории доктора Дэвида исследователи определили, что эти гистоновые белки обладают уникальным набором модификаций, что указывает на то, что EV-ДНК выполняет специфическую сигнальную функцию.
Команда также идентифицировала несколько генов, которые помогают регулировать упаковку EV-ДНК, и обнаружила, что при отсутствии одного из них, APAF1, количество EV-ДНК, секретируемой опухолевыми клетками, резко снижалось.
Другая недавняя работа доктора Лайдена и его коллег показала, что раковые клетки могут выделять белки и жирные кислоты, которые делают печень более восприимчивой к развитию метастазов. Таким образом, ученые предположили, что выделяемая опухолью ДНК также способствует метастазированию. Однако на животных моделях рака поджелудочной железы и колоректального рака повышение уровня EV-ДНК опухоли снижало риск метастазирования, в то время как снижение уровня EV—ДНК опухоли за счет генетической делеции APAF1 значительно повышало этот риск.
“Мы также обнаружили, что у пациентов с колоректальным раком у пациентов с низким уровнем EV-ДНК в опухолях на момент постановки диагноза была более высокая вероятность развития метастазов в печени в дальнейшем, по сравнению с пациентами с высоким уровнем EV-ДНК”, — сказал доктор Ким.
Исследователи обнаружили, что опухолевая EV-ДНК поглощается проживающими в печени иммунными клетками, называемыми клетками Купфера, которые, обнаружив следы повреждений в EV-ДНК, организуют кластеры иммунных клеток, которые противостоят метастазам в печень.
“Это механизм подавления опухолей, который ранее не был описан, и мы считаем, что раковые опухоли, которые могут его отключить, выделяя меньше EV-ДНК, имеют больше шансов на распространение”, — сказал доктор Вортцель.
Теперь исследователи надеются разработать основанный на EV-ДНК прогностический тест на риск метастазирования, а также вакциноподобную терапию для усиления передачи сигналов EV-ДНК опухоли и подавления метастазирования у пациентов с ранней стадией рака.
Многие врачи и ученые Weill Cornell Medicine поддерживают отношения и сотрудничают с внешними организациями для содействия научным инновациям и предоставления экспертных рекомендаций. Учреждение публикует эти данные для обеспечения прозрачности. Для получения этой информации, пожалуйста, ознакомьтесь с профилем доктора Дэвида Лайдена.
Исследование, о котором рассказывается в этой статье, было частично поддержано Национальным институтом рака, входящим в состав Национальных институтов здравоохранения, посредством грантов CA224175, CA210240, CA232093, CA207983, CA169538 и CA218513.
Источник: Доктор Дэвид Лайден, педиатр, исследователь Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер, Новости WCM
